Impfstoffwirksamkeit gegen Long COVID bei Kindern
In der von der American Academy of Pediatrics (AAP) veröffentlichten retrospektiven Kohortenstudie
Vaccine Effectiveness Against Long COVID in Children
wurde die Impfstoffwirksamkeit gegen Long COVID bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Jahren untersucht (Razzaghi et al., 2024).
#ProtectTheKids berichtet mit übersetzten Auszügen aus der Studie. Die Nummerierung der Figuren und Tabellen entspricht derjenigen im Paper. Zur besseren Vergleichbarkeit werden die Figuren in anderer Reihenfolge präsentiert
Kontext und Kommentare von #ProtectTheKids in blauer Schrift.
13. Sept. 2024 / FN
Resultate im Überblick
In der Kohorte von 1’037’936 Kindern und Jugendlichen (KuJ) lag die Impfrate bei 67 %. Die kumulative Inzidenz von wahrscheinlichem Long COVID lag bei 4.5 % der KuJ mit COVID-19 und diejenige von diagnostiziertem Long COVID bei 0.8 %. Die adjustierte Impfstoffwirksamkeit (Vaccine Effectiveness, VE) innerhalb von 12 Monaten betrug 35.4 % [24.5 %, 44.7 %] (95 % Konfidenzintervall) gegen wahrscheinliches Long COVID und 41.7 % [15.0 %, 60.0 %] gegen diagnostiziertes Long COVID. Die VE war bei Jugendlichen höher bei 50.3 % [36.6 %, 61.0 %]) als bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bei 23.8 % [4.9 %, 39.0 %]. Die VE war nach 6 Monaten höher bei 61.4 % [51.0 %, 69.6 %], sank aber nach 18 Monaten auf 10.6 % [-26.8 %, 37.0 %].
1. Methoden
Im Rahmen der RECOVER-Initiative 1 der National Institutes of Health (NIH) wurde eine retrospektive Kohortenstudie auf der Grundlage von EHR-Daten 2 aus 41 Gesundheitssystemen für Kinder und Jugendliche (KuJ) durchgeführt, die (1) COVID-19, (2) eine Diagnose einer akuten Atemwegserkrankung, Fieber, Dyspnoe oder Husten nach dem 1. Januar 2019, (3) einen SARS-CoV-2-Test oder (4) mindestens eine Impfdosis gegen SARS-CoV-2 hatten.
Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Impfung fälschlicherweise eingetragen wird, ist sehr gering. Allerdings ist das Risiko einer unvollständigen Erfassung von Impfdosen bekannt, während ein Abbruch der Grundimmunisierung vor der zweiten Dosis ungewöhnlich ist.
Daher ist es bei diesem Studiendesign sinnvoll, KuJ mit dem Nachweis mindestens einer Impfdosis einzubeziehen, denn jede dadurch entstehende Verzerrung verringert die Schätzung der Impfstoffwirksamkeit und vermeidet deren Überbewertung. In der Hauptanalyse wurden nur geimpfte KuJ betrachtet, die keine (bekannte) Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion hatten.
Stichprobe
Kinder und Jugendliche (KuJ) waren teilnahmeberechtigt, wenn sie zwischen dem Zeitpunkt der Impfberechtigung und dem 29. Oktober 2022 ein Gesundheitszentrum aufsuchten und zum Zeitpunkt der Impfberechtigung zwischen 5 und < 18 Jahre alt waren. Der Zeitpunkt der Impfung gegen SARS-CoV-2 wurde für Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren auf den 1. Januar 2021 und für Kinder im Alter von 5 bis < 12 Jahren auf den 29. Oktober 2021 festgelegt, entsprechend der Verfügbarkeit der Impfstoffe.
Bei geimpften KuJ war das Eintrittsdatum in die Kohorte das Datum der ersten Impfdosis, während bei ungeimpften KuJ das Datum eines persönlichen Besuchs nach der Impfung nach dem Zufallsprinzip ausgewählt wurde, was zu einer angeglichenen Verteilung der Eintrittsdaten zwischen den Kohorten führte.
Darüber hinaus war ein Kontakt zwischen 8 Tagen und 2 Jahren vor dem Eintritt in die Kohorte erforderlich, um grundlegende Gesundheitscharakteristika zu erfassen; eine Verzerrung in Richtung höherer Inanspruchnahme wurde vermieden, indem ein persönlicher Besuch nicht vorgeschrieben wurde. Zur Ermittlung der langfristigen COVID-Outcomes war ausserdem mindestens ein persönlicher Besuch zwischen 28 und 179 Tagen nach Kohorteneintritt erforderlich.
Outcomes / Ergebnisse
Die Hauptergebnisse waren diagnostiziertes / diagnosed Long COVID oder wahrscheinliches / probable Long COVID. Die Falldefinition für diagnostiziertes Long COVID waren zwei oder mehr Besuche mit Diagnosecodes, die spezifisch für Long COVID waren; ein einzelner Diagnosecode fiel unter die Falldefinition für wahrscheinliches Long COVID. Um der unvollständigen Verfügbarkeit oder Verwendung von COVID-spezifischen Diagnosecodes Rechnung zu tragen, insbesondere bei KuJ mit frühen Anzeichen von Long COVID, umfasste die Falldefinition für wahrscheinliches Long COVID den Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion (positiver PCR-Test oder Antigen-Schnelltest) sowie mindestens zwei mit Long COVID kompatible Diagnosen 28 bis 179 Tage nach der Infektion. Diese Diagnosen wurden in früheren Arbeiten als postakute Assoziationen mit COVID-19 ermittelt, die sogenannten postacute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC).
Einige Ergebnisse werden für die Präomikron- und Omikron-Epochen separat aufgeführt. Dies gilt nur für Jugendliche, da Impfstoffe für jüngere Kinder vor Beginn der Omikron-Epoche kaum verfügbar waren. Zur Wahrung der Konsistenz zwischen den Analysen wurde der 29. November 2021, der erste Tag, an dem ein jüngeres Kind nach der Impfung eine Infektion gehabt haben könnte, als Trennlinie zwischen den Epochen verwendet; zu diesem Zeitpunkt zirkulierte Omikron in den Vereinigten Staaten und wurde wenige Wochen später zum dominierenden Stamm.
KuJ mit einer SARS-CoV-2-Infektion nach Eintritt in die Kohorte wurden anhand des Datums der Infektion einer der beiden Epochen zugeordnet; für Teilnehmende, die nie COVID-19 entwickelten, wurde das Datum des Kohorteneintritts verwendet.
Hauptanalyse
Kinder und Jugendliche aus geimpften und ungeimpften Kohorten wurden hinsichtlich ihrer Altersgruppe (5 bis 11 Jahre, 12 bis 17 Jahre) und ihres Kohorteneintritts (gleiche 6-Monats-Periode des Kohorteneintritts) gematcht. Die Beobachtung von PASC wurde auf 12 Monate nach Kohorteneintritt begrenzt, um das Waning der Impfstoffwirksamkeit (vaccine effectiveness, VE) über die Zeit zu berücksichtigen.
Sensititivätsanalyse
Einerseits wurde die Impfstoffwirksamkeit (VE) gegen PASC für eine kleinere geimpfte Kohorte geschätzt, in der nur Kinder und Jugendliche mit mindestens zwei erfassten Impfdosen berücksichtigt wurden. Andererseits wurde die VE gegen PASC in unterschiedlichen Zeitfenstern von 6, 12 und 18 Monaten nach Eintritt in die Kohorte geschätzt.
Vergleich der Kohorten
Bei den nicht adjustierten Analysen fand eine Nachbeobachtung vom Eintritt in die Kohorte bis zum Ende des Beobachtungszeitfensters statt. Für den Vergleich zwischen geimpften und ungeimpften Kohorten wurde das Inzidenzratenverhältnis (IRR) verwendet. Für die IRR wurden unter Verwendung der Wald-Schätzung 95 %-Konfidenzintervalle bestimmt. Die Impfstoffwirksamkeit (VE) wurde als 100 × (1 – IRR) berechnet.
Für die adjustierten Analysen wurden bedingte logistische Regressionen verwendet. Diese ermöglichten eine Stratifizierung nach Einflussfaktoren wie Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Gesundheitssystem, Grad der Inanspruchnahme des Gesundheitssystems, Anzahl betroffener Organsysteme und Vorliegen einer progredienten oder bösartigen Erkrankung. Solange es sich bei Infektion oder Long COVID statistisch gesehen um “seltene Ereignisse” handelt (Rare Disease Case, eine niedrige einstellige Prozentzahl der Population ist betroffen), entspricht die IRR ungefähr der Odds Ratio OR, so dass die entsprechende VE als 100 × (1 – OR) approximiert werden kann.
Kausale Mediationsanalyse
Zur Analyse “indirekter” und “direkter” Effekte der Impfung auf Long COVID wurden kausale Mediationsanalysen (CMA) durchgeführt, wobei die Behandlung die Impfung vor der Infektion, der Mediator die SARS-CoV-2-Infektion und das Outcome Long COVID war.
Zur Schätzung der Impfstoffwirksamkeit wurden zwei logistische Regressionsmodelle verwendet. Das erste für den Einfluss der Behandlung auf den Mediator (in der Studie als “indirekter” Effekt bezeichnet) und das zweite für den Einfluss von Behandlung und Mediator auf das Outcome (in der Studie als “direkter” Effekt bezeichnet), wobei dieselben Störvariablen berücksichtigt wurden.
2. Resultate
Studienkohorte
Die Impfdaten von 17 Gesundheitssystemen waren ausreichend aussagekräftig für die Einbeziehung. Wie Figur 1 zeigt, setzt sich die Kohorte aus Gruppen von 480’298 5 bis 11-Jährigen und 557’638 12 bis 17-Jährigen zusammen. Insgesamt erhielten 67 % der teilnehmenden Kinder und Jugendlichen (KuJ) mindestens eine Impfdosis gegen SARS-CoV-2, 88 % zwei oder mehr.
«Die kumulative Inzidenz von wahrscheinlichem Long COVID (probable Long COVID) lag in der gesamten Kohorte bei 0.3 % und bei KuJ mit nachgewiesener SARS-CoV-2-Infektion nach Eintritt in die Kohorte bei 4.5 %.»
Die Studie spricht zwar von der Prävalenz (Anteil aktuell existierender und nicht als genesen geltender Fälle), meint aber wohl die kumulative Inzidenz von wahrscheinlichem oder diagnostiziertem Long COVID in der gesamten Kohorte. Dabei ist zu beachten, dass die Definition von wahrscheinlichem Long COVID in dieser Studie den Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion erfordert.
Die kumulative Inzidenz von wahrscheinlichem Long COVID betrug 4.5 % bei KuJ mit nachgewiesener SARS-CoV-2-Infektion nach Eintritt in die Kohorte und war somit 15 Mal höher als die kumulative Inzidenz von wahrscheinlichem Long COVID in der gesamten Kohorte, welche lediglich 0.3 % betrug. Letztere dürfte eine deutliche Unterschätzung sein, weil die Falldefinition von wahrscheinlichem Long COVID einen positiven SARS-CoV-2-Test voraussetzt und die gemessene kumulative Inzidenz von SARS-CoV-2 selber eine Unterschätzung darstellt.
Dass die Zahl der mit SARS-CoV-2 infizierten KuJ unterschätzt wurde, liegt zum einen an der restriktiven SARS-CoV-2-Teststrategie bei KuJ und zum anderen (gemäss Supplemental Information) daran, dass seit der Omikron-Periode vermehrt auf Schnelltests ausserhalb der Gesundheitszentren (z. B. zuhause) gesetzt wurde und diese Tests in den elektronischen Gesundheitsakten nicht erfasst wurden.
«Bei KuJ mit nachgewiesener COVID-19-Infektion nach Eintritt in die Kohorte lag die kumulative Inzidenz von diagnostiziertem Long COVID bei 0.8 %, unter Berücksichtigung wahrscheinlicher Fälle (probable Long COVID) lag sie bei 4.5 %.»
Diagnosecodes, die spezifisch für Long COVID sind, wurden erst 2021 eingeführt (z.B. ICD-10-CM U09.9 für eine Post COVID-19 condition am 1. Okt. 2021) und bei Kindern generell selten verwendet. Dies zeigt, dass die breitere Definition von wahrscheinlichem Long COVID geeignet ist, das Ausmass der PASC genauer zu erfassen.
Auswirkung der Impfung auf Long COVID bei Kindern und Jugendlichen
Siehe Tabelle 2 für eine Übersicht der VE (Impfstoffwirksamkeit) gegen Long COVID.
«Bei Kindern mit Impfnachweis und ohne Vorgeschichte einer SARS-CoV-2-Infektion betrug die (adjustierte) VE gegen wahrscheinliches Long COVID (Beobachtungsfenster 12 Monate) für die kombinierten Altersgruppen 35 % [25 %, 45 %], wobei die Wirkung bei Jugendlichen grösser war als bei jüngeren Kindern.»
Siehe Tabelle 2, “All ages (5 – 17 y)”, Kolonne “Adjusted” sowie Figur 3, “12 mo probable, all ages”. Aufgrund der zurückhaltenden Teststrategie war das Risiko einer Fehlklassifizierung von Infizierten KuJ bei den unter 12-Jährigen grösser als bei den Jugendlichen, was zu einer stärkeren Unterschätzung der VE führte.
Die schützende Wirkung der Impfung schien mit der Zeit nachzulassen. In einem Beobachtungsfenster von 6 Monaten nach der Impfung wurde eine höhere VE gegen Long COVID beobachtet als in 12 Monaten, während eine Verlängerung des Beobachtungszeitraums auf 18 Monate eine weitere Abnahme ergab (Figur 3).
Bei Kindern, von denen bekannt ist, dass sie vollständig geimpft waren (d. h. 2+ registrierte Impfdosen), betrug die VE gegen wahrscheinliches Long COVID innerhalb von 12 Monaten 45 % [35 %, 53 %], wobei die Ergebnisse innerhalb der Altersschichten konsistent waren, was die Gültigkeit des Analyseverfahrens bestätigt (Figur 2).
Im Vergleich zu Figur 3 für die VE gegen Long COVID (Beobachtungsfenster 12 Monate, rot) zeigt Figur 4 die VE gegen SARS-CoV-2-Infektion (Beobachtungsfenster 12 Monate), eine “indirekte” Wirkung der Impfung auf Long COVID durch Reduktion des Infektionsrisikos.
Man beachte, dass Figur 4 die VE gegen SARS-CoV-2-Infektion für KuJ mit mindestens einer Impfdosis zeigt, was die Vergleichbarkeit mit Figur 2 limitiert. Für die 5 bis 11-Jährigen wird hier die VE gegen Infektion nur für beide Zeiträume kombiniert angegeben (48 %); in der Omikron-Periode betrug sie noch 33 % (siehe Seite 4 im Paper, “indirect” effect).
Im Vergleich dazu betrug die VE gegen SARS-CoV-2-Infektion bei den 12 bis 17-Jährigen in der Omikron-Periode nur 24 % (Figur 4), was sich mit Waning erklären lässt, denn die Impfung dieser Altersgruppe hatte etwa 6 Monate früher begonnen.
Ein Vergleich zwischen dem “indirekten” und dem “direkten” Effekt der Impfung auf das Risiko von wahrscheinlichem Long COVID (LC) kann durch Betrachtung der Odds Ratios vorgenommen werden. Tabelle PTK.1 zeigt die im Paper angegebenen VEs und Odds Ratios, nämlich VE1 und OR1 für den “indirekten” Effekt, VE2 und OR2 für den kombinierten (indirekten und direkten) Effekt und OR2 / OR1 für den “direkten” Effekt der Impfung auf das Risiko von wahrscheinlichem LC.
| 5 bis 17 J, prä-Omi+Omi | 5 bis 11 J, Omikron-Ära | 12 bis 17 J, Omikron-Ära | 12 bis 17 J, prä-Omi+Omi | |
|---|---|---|---|---|
| VE1 gegen SARS-CoV-2-Infektion | 53% | 33% | 24% | 60% |
| OR1 = 1 – VE1 / 100 (“indirekter” Effekt) | 0.47 | 0.67 | 0.76 | 0.40 |
| Quelle für VE1 und OR1 | Figur 4 | Paper S. 4 | Figur 4 | Figur 4 |
| VE2 (adj. VE) gegen wahrscheinliches LC | 35.4% | 23.8% | 49.6% | 50.3% |
| OR2 = 1 – VE2 / 100 (kombinierter Effekt) | 0.65 | 0.76 | 0.50 | 0.50 |
| Quelle für VE2 und OR2 | Tabelle 2 | Tabelle 2 | Tabelle 2 | Tabelle 2 |
| OR2 / OR1 (“direkter” Effekt) | 1.38 | 1.13 | 0.66 | 1.25 |
Wider Erwarten ist OR2 in einigen Fällen grösser als OR1, d.h. die Odds von wahrscheinlichem Long COVID scheinen grösser zu sein als diejenigen einer SARS-CoV-2-Infektion.
Dieser Effekt wird in der “Supplemental Information” des Papers als “schwache positive Assoziation” zwischen der Impfung und (“against” ?) Long COVID beschrieben, d. h. nach einer Infektion wurde wahrscheinliches oder diagnostiziertes Long COVID in der geimpften Kohorte etwas häufiger gefunden als in der ungeimpften Kohorte, wie aus den Odds Ratios in Figur 7 hervorgeht. Die Autorenschaft weist jedoch selber darauf hin, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Impfung und Long COVID sehr unwahrscheinlich ist:
«The observed association could result from any of several mechanisms; it is highly unlikely that vaccination is causally related to long COVID when the opposite is observed in the larger analyses.»
Wahrscheinlicher ist ein statistisches Artefakt, das durch unterschiedliche Datenerfassung in geimpften und ungeimpften Kohorten entstanden sein könnte.
Das Vorhandensein chronischer Erkrankungen hatte nur minimale Auswirkungen, obwohl die Wahrscheinlichkeit von Long COVID mit zunehmender Inanspruchnahme der Grundversorgung anstieg.
Ein Schutz vor Long COVID wurde auch bei Kindern beobachtet, die ihre Impfung erst nach einer dokumentierten COVID-19-Erkrankung erhielten (Figur 5).
FORTSETZUNG FOLGT
3. Diskussion
FORTSETZUNG FOLGT
Referenzen
Razzaghi, H., Forrest, C.B., Hirabayashi, K. et al. (2024). Vaccine Effectiveness Against Long COVID in Children. Pediatrics; AAP publications; Epub April 1, 2024. doi: 10.1542/peds.2023-064446